ISAP

Ruolo delle nuove varianti di KCND3 nell'elaborazione del dolore periferico umano

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  • Project duration: -
  • Project status: finished
  • Funding:
    Provincial P.-L.P. 14. Mobility (Province BZ funding /Project)
  • Institute: Istituto di biomedicina

In Europa una persona su cinque è affetta da dolore cronico, causando un grande onere socio-economico, con costi che si aggirano sui miliardi. Quasi la metà (40%) dei pazienti con dolore cronico ritiene che la loro gestione del dolore sia inadeguata, e c'è un disperato bisogno di sviluppare nuovi farmaci analgesici. Il dolore è un tratto complesso influenzato da molti fattori genetici. Nuovi grandi studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato una serie di geni associati al dolore nell'uomo. Per molti di questi geni il significato funzionale deve ancora essere accertato. All'interno di uni dei più grandi studi coorti longitudinali a sito singolo, l'istituto di biomeicina ha raccolto pedigree, storia familiare e genotipi (lo studio CHRIS). È stata anche trovata un'associazione del gene KCND3 a fenotipi di dolore. Attraverso l'exome-sequencing, l'istituto di biomedicina ha recentemente identificato 90 portatori di 9 varianti missense e 1 frame-shift ritenute dannose. Molti dei portatori di queste varianti manifestano fenotipi di dolore cronico da moderato a grave.
La proteina codificata da KCND3 è responsabile delle correnti K+ sottosoglia di tipo A nei neuroni sensoriali, che possono inibire l'eccitabilità neuronale sotto la soglia del potenziale d'azione (AP). Nei neuroni sensoriali dei roditori, l'espressione di KCND3 è arricchita all'interno della popolazione di meccanorecettori a bassa soglia della fibra C (C-LTMRs) delle afferenze cutanee, responsabili per la rilevazione del tatto piacevole. Sia KCND3 che i C-LTMRs sono stati implicati in modelli pre-clinici di dolore cronico. Questo ci ha portato all'ipotesi che le nuove varianti di KCND3 siano mutazioni di perdita di funzione, con conseguente aumento dell'eccitabilità di C-LTMRs, che porta al dolore anormale. Attraverso questo progetto "ISAP" forniremo nuovi dati sul significato funzionale di KCND3 nel processare il dolore a livello periferico e genereremo una piattaforma per la sperimentazione futura di potenziali farmaci analgesici che hanno come target questo canale del potassio.

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Larissa de Clauser

Larissa de Clauser

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Funding: Italy-Austria 2021-2027 (EUTC / EU ...

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