In Europa ist einer von fünf Menschen von chronischen Schmerzen betroffen. Dies verursacht eine große sozioökonomische Belastung und Kosten in Milliardenhöhe. Fast die Hälfte (40 %) der Patienten mit chronischen Schmerzen empfindet ihre Schmerzbehandlung als unzureichend, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer schmerzlindernder Medikamente. Schmerz ist ein komplexer Zustand, der von vielen genetischen Faktoren beeinflusst wird. Neue genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben eine Reihe von Genen identifiziert, die mit Schmerzen beim Menschen in Verbindung stehen. Für viele von diesen Genen ist die funktionelle Bedeutung noch nicht geklärt. Im Rahmen einer der größten Gesundheitsstudien mit Stammbäumen, familiärer Vorgeschichte und Genotypen in Europa (CHRIS-Studie) hat das Insitut für Biomedizin festgestellt, dass KCND3 mit Schmerzphänotypen assoziiert ist. Durch Exom-Sequenzierung hat das Insitut für Biomedizin kürzlich 90 Träger von 9 Missense- und 1 Frame-Shift-Variante identifiziert, die als schädlich eingestuft werden. Viele der Träger dieser Varianten weisen mäßige bis schwere chronische Schmerzphänotypen auf.
Das von KCND3 kodierte Protein ist für die unterschwelligen K+-Ströme vom Typ A in sensorischen Neuronen verantwortlich, die die neuronale Erregbarkeit unterhalb der Schwelle des Aktionspotenzials (AP) hemmen können. In den sensorischen Neuronen von Nagetieren ist die Expression von KCND3 in der Population der C-Faser-Mechanorezeptoren mit niedriger Schwelle (C-LTMRs) angereichert, die für die Wahrnehmung angenehmer Berührungen verantwortlich sind. Sowohl KCND3 als auch C-LTMRs wurden in präklinischen Modellen für chronische Schmerzen nachgewiesen. Dies uns zu der Hypothese geführt, dass es sich bei den neuen KCND3-Varianten um Mutionenen mit Funktionsverlust handelt, die zu einer erhöhten Erregbarkeit der C-LTMRs und damit zu abnormalen Schmerzen führen. Durch dieses Projekt "ISAP" werden wir neue Einblicke in die funktionelle Bedeutung von KCND3 bei der peripheren Schmerzverarbeitung beim Menschen gewinnen und eine Plattform für die künftige Erprobung potenzieller schmerzlindernder Medikamente schaffen, die auf diesen Kaliumkanal abzielen.