PRIMA

Funktionsstörungen der Mitochondrien und des Autophagie-Lysosomen-Systems (ALP) sind am pathologischen Prozess der Parkinson-Krankheit (PD) beteiligt und werden durch die meisten PD-assoziierten Mutationen ausgelöst. Die Proteine der Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MiT)-Familie (MITF, TFEB, TFE3, TFEC) gelten als Hauptregulatoren der Autophagie und der lysosomalen Biogenese, und ihre Aktivität wird in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit reguliert, so dass sie eine Verbindung zwischen dem zellulären Stoffwechsel und der ALP-Funktion darstellen.

Dieses Projekt zielt darauf ab, eine potenzielle mechanistische Rolle der MiT-Transkriptionsfaktoren in Bezug auf die zelluläre und mitochondriale Gesundheit bei der Ätiologie von Parkinson zu beleuchten und neue Zielmoleküle zu identifizieren, die in der Lage sind, den MiT-Signalweg hochzuregulieren und den Abbau von Aggregaten und defekten Organellen zu steigern, was als therapeutischer Ansatz dienen kann.

Durch mechanistische Studien soll ermittelt werden, wie der MiT-Signalweg mitochondriale und lysosomale Dysfunktionen in der Krankheitskaskade von PD als Reaktion auf metabolische und genetische Veränderungen verknüpft. Dies wird in vitro in SH-SY5Y-Zellen und in Neuronen abgeleitet von genetisch definierten menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) durchgeführt. In vivo-Erkenntnisse werden durch interne und externe Kooperationen mit C. elegans-Modellen und PD-relevanten Mausmodellen gewonnen.

Mit Hilfe von Hochdurchsatz-Screens sollen neue Regulatoren des MiT-Stoffwechsels entdeckt werden, die möglicherweise unabhängig vom kanonischen mTOR-Signalweg sind. Ein in vitro CRISPR-knockout-Screen, ergänzt durch genetische Screens in C. elegans, wird wesentliche und konservierte Proteine im MiT-Aktivierungsweg aufklären. Die präklinische Validierung der identifizierten MiT-Aktivatoren zur Behebung von PD-bezogenen phänotypischen Defekten wird in hochentwickelten zellulären Modellen und in vivo-Modellen von PD durchgeführt.

Damit wird dieses Projekt den Zusammenhang zwischen mitochondrialen und ALP-Dysfunktionen bei Morbus Parkinson entschlüsseln und darauf abzielen, die Regulierung des MiT-Signalwegs als pharmakologisches Ziel zur Behandlung von PD und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen zu ermitteln.