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Identifizierung Penetranz-modifizierender Faktoren in der Parkinson Erkrankung in der populationsbasierten CHRIS-Studie

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Parkin (PRKN) und PINK1 gehören zu den krankheitsverursachenden Genen für die Parkinson-Erkrankung mit rezessiver Vererbung. Dabei führen seltene homozygote Mutationen in diesen Genen definitiv zur Ausprägung des Krankheitsbildes. Heterozygote Mutationen hingegen, die relativ häufig auftreten, scheinen eine Prädisposition für die Parkinson Erkrankung mit stark reduzierter Penetranz darzustellen. Der größte bisher beschriebene Stammbaum von PRKN-Mutationsträgern (n=77) stammt aus Südtirol und umfasst zahlreiche heterozygote Träger von PRKN-Mutationsträgern, die eine Parkinsonerkrankung entwickeln, während andere prodromale oder keine offensichtlichen Symptome aufweisen. Ziel dieses Projektes ist es, die Faktoren, die die Penetranz dieser Mutationen beeinflussen, mit zusätzlichen Mutationsträgern in der Cooperative Health Research in South Tyrol (CHRIS)-Studie (n=13.490 Teilnehmer aus der gleichen Region) zu untersuchen. In einer Untergruppe haben wir getestet, ob Faktoren, die die mitochondriale Funktion beeinflussen, die Penetranz von nukleären Mutationen verändern können. Wir beobachteten dabei ein erhöhtes Auftreten von mtDNA-Mutationen bei betroffenen vs. nicht betroffenen heterozygoten PRKN- und PINK1- Mutationsträgern, was die phänotypische, (sub-)klinische Diskordanz bei diesen Personen erklären könnte. Die Spezifität von mtDNA-Veränderungen und anderer untersuchter Faktoren als Penetranzmarker und die zugrundeliegenden molekularen Ursachen und Konsequenzen, die letztlich zur Neurodegeneration führen, erfordern jedoch weitere Untersuchungen in größeren Kohorten. Die Finanzierung durch DFG wurde bis 2024 verlängert.



Publications
Deep mitochondrial genotyping in advanced cellular models of Parkinson’s disease indicates altered mitochondrial quality control mechanisms
Gilmozzi V, Lang M, Pramstaller PP, Pichler I (2023)
Vortrag

Conference: MitoPorto | Porto | 12.5.2023 - 13.5.2023

Deep mitochondrial genotyping reveals altered mitochondrial quality control mechanisms in advanced cellular models of Parkinson’s disease
Lang M, Gilmozzi V, Pramstaller PP, Pichler I (2023)
Vortrag

Conference: EUROMIT 2023 - International meeting on mitochondrial pathology | Bologna | 11.6.2023 - 15.6.2023

Weitere Informationen: https://euromit2023.eu/

Molecular phenotypes of mitochondrial dysfunction in clinically non-manifesting heterozygous PRKN variant carriers
Castelo Rueda MP, Zanon A, Gilmozzi V, Lavdas AA, Raftopoulou AA, Delcambre S, Del Greco M F, Klein C, Grünewald A, Pramstaller PP, Hicks AA, Pichler I (2023)
Zeitschriftenartikel
npj Parkinson's Disease

https://doi.org/10.1038/s41531-023-00499-9

Generation and characterization of induced pluripotent stem cell (iPSC) lines of two asymptomatic individuals carrying a heterozygous exon 7 deletion in Parkin (PRKN) and two non-carriers from the same family
Castelo Rueda MP, Gilmozzi V, Riekschnitz DA, Di Segni M, Silipigni R, Pramstaller PP, Hicks AA, Pichler I, Zanon A (2022)
Zeitschriftenartikel
Stem Cell Research
A Mendelian randomization study investigating the causal role of inflammation on Parkinson's disease
Bottigliengo D, Foco L, Seibler P, Klein C, König IR, Del Greco M F
(2022)
Zeitschriftenartikel
Brain

https://doi.org/10.1093/brain/awac193

Systematic review of Mendelian randomization studies on Parkinson’s disease
Kappen S, Bottigliengo D, Caliebe A, Del Greco M F, König IR (2022)
Zeitschriftenartikel
Medizinische Genetik

Weitere Informationen: https://doi.org/10.1515/medgen-2022-2139

https://doi.org/10.1515/medgen-2022-2139

Mitochondrial DNA heteroplasmy distinguishes disease manifestation in PINK1/PRKN-linked Parkinson's disease
Trinh J, Hicks AA, König IR, Delcambre S, Lüth T, Schaake S, Wasner K, Ghelfi J, Borsche M, Vilariño-Güell C, Hentati F, Germer EL, Bauer P, Takanashi M, Kostić V, Lang AE, Brüggemann N, Pramstaller PP, Pichler I, Rajput A, Hattori N, Farrer MJ, Lohmann K, Weissensteiner H, May P, Klein C, Grünewald A
(2022)
Zeitschriftenartikel
Brain

https://doi.org/10.1093/brain/awac464

Molecular phenotypes of mitochondrial dysfunction in clinically non-manifesting heterozygous PRKN variant carriers
Castelo-Rueda MP, Zanon A, Gilmozzi V, Lavdas AA, Raftopoulou A, Delcambre S, Del Greco M F, Klein C, Grünewald A, Pramstaller PP, Hicks AA, Pichler I (2022)
Vortrag

Conference: Cell Symposia| Multifaceted Mitochondria | Seville : 6.11.2022 - 8.11.2022

Investigating the causal role of Inflammation on Parkinson's disease by a bidirectional Mendelian Randomization Approach
Bottigliengo D, Foco L, Seibler P, Klein C, König IR, Del Greco MF (2021)
Beitrag in Konferenzband

Conference: XI Congresso Nazionale SISMEC | Bari | 15.9.2021 - 18.9.2021

Investigating the causal role of Inflammation on Parkinson's disease by a bidirectional Mendelian Randomization Approach
Bottigliengo D, Foco L, Seibler P, Klein C, König IR, Del Greco M F (2021)
Beitrag in Konferenzband

Conference: 2021 IGES Annual Meeting | | 13.10.2021 - 16.9.2021

Weitere Informationen: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/gepi.22431

https://doi.org/10.1002/gepi.22431

https://hdl.handle.net/10863/20573

The impact of instruments selection on Mendelian Randomization results: a case study
Bottigliengo D, Caliebe A, König IR, Del Greco M F (2021)
Beitrag in Konferenzband

Conference: 42nd Annual Conference of the International Society for Clinical Biostatistics (ISCB42) Conference | Lyon | 18.7.2021 - 22.9.2021

Weitere Informationen: http://www.iscb2021.info/en

https://hdl.handle.net/10863/23764

Molecular investigation of apparently healthy heterozygous Parkin mutation carriers
Castelo-Rueda MP, Zanon A, Gilmozzi V, Klein C, Pramstaller PP, Hicks AA, Pichler I (2021)
Vortrag

Conference: 22nd International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders | virtual | 17.9.2021 - 21.9.2021

Frequency of Heterozygous Parkin (PRKN) Variants and Penetrance of Parkinson's Disease Risk Markers in the Population-Based CHRIS Cohort
Castelo Rueda MP, Raftopoulou A, Gögele M, Borsche M, Emmert D, Fuchsberger C, Hantikainen EM, Vukovic V, Klein C, Pramstaller PP, Pichler I, Hicks AA (2021)
Zeitschriftenartikel
Frontiers in Neurology

Weitere Informationen: https://doi.org/10.3389/fneur.2021.706145

https://doi.org/10.3389/fneur.2021.706145

https://hdl.handle.net/10863/18802

The role of mitochondria in modifying penetrance of Parkin gene variants
Castelo MP, Trinh J, Zanon A, Rainer J, Bauer P, Kandaswamy KK, Werber M, Rolfs A, Grunewald A, Borsche M, Lohmann K, Klein C, Pramstaller PP, Pichler I, Hicks A (2019)
Vortrag

Conference: International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders | Nice | 22.9.2019 - 26.9.2019

https://hdl.handle.net/10863/12975

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