L’interruttore

La testa sbuca da dietro un grande schermo dove scorrono numeri su numeri; lo stesso che succede sugli altri schermi nella stanza. Gli oscuranti sono socchiusi. A prima vista potrebbe essere il set di un film distopico, ma poi la biostatistica Luisa Foco sorride, le luci si accendono e l’aria cambia completamente. Dietro quello schermo Foco ha trascorso ore e ore, ad analizzare ogni dettaglio di una manciata di geni associati alla cardiomiopatia aritmogena. Altro che distopia, quei computer sono zeppi di orgoglio e fiducia.

Tutto parte dalle persone, in forma anonimizzata

“Alcune colleghe del nostro istituto studiano da anni la cardiomiopatia aritmogena, una malattia rara ma molto grave visto che spesso si palesa solo con la morte improvvisa in persone molto giovani”, comincia Foco. “Mi hanno segnalato alcuni geni coinvolti nella malattia e abbiamo pensato insieme di studiarli nel dettaglio in una popolazione non malata, per cercare di capire meglio la patologia”. Foco ha messo mano ai dati di CHRIS, lo studio di popolazione che Eurac Research conduce da tanti anni in collaborazione con l’Azienda sanitaria. Con pazienza ha incrociato i dati degli elettrocardiogrammi anonimizzati con i dati genetici di oltre 13.000 partecipanti. Ha scelto i modelli di analisi biostatistica più adeguati alle esigenze della sua ricerca: ha immaginato, esaminato e interpretato i numeri.

Ed è così che ha trovato qualcosa di particolare…

Una variante che modifica di pochi millisecondi la curva QRS, cioè il tempo che il ventricolo ci mette ad attivarsi. “Non ha conseguenze patologiche, ma ci ha fatto mettere una bandierina su quella regione genetica, che abbiamo osservato con più attenzione”, precisa Foco. “Ed è stato lì che abbiamo fatto un’altra scoperta. La più interessante”.

Luisa Foco, biostatistica, al computer

Credit: Eurac Research | Andrea De Giovanni

Questione di serendipità

Si racconta che nel 1928 lo scienziato Alexander Fleming notò che una muffa del genere Penicillium aveva contaminato accidentalmente un contenitore dove stava coltivando batteri Staphylococcus e che, attorno alla muffa, i batteri non crescevano più. Fleming intuì così che questa muffa doveva produrre una sostanza in grado di uccidere i batteri e così si arrivò al primo antibiotico, la penicillina, che da allora ha salvato innumerevoli vite. Questo episodio viene considerato l’esempio più eclatante di serendipità, il termine con cui si indica la scoperta di una cosa imprevista mentre se ne sta cercando un’altra.
Anche il team di ricerca dell’Istituto di biomedicina di Eurac Research è convinto di aver vissuto una esperienza di serendipità.
“Mentre cercavamo di capire gli effetti della variante che avevamo individuato abbiamo scoperto un’altra cosa. Abbiamo trovato DSP-AS1, una molecola di una famiglia di RNA speciali, chiamati lunghi e non codificanti, che sono in grado di regolare specifici geni, cioè che danno loro istruzioni su come funzionare”, ricorda Foco. “In particolare DSP-AS1 diminuisce in ultima analisi la produzione della proteina desmoplakina, che contribuisce a tenere unite le cellule del cuore e a farlo battere regolarmente”.
Il gruppo di ricerca cercava varianti che potessero spiegare la variabilità nel battito cardiaco in persone sane e invece ha scoperto una molecola che funziona da interruttore biologico.
Fin qui i risultati su carta. O meglio: a schermo.

1/2

2/2

Aritmie e non solo

Il gruppo che in Eurac Research studia le malattie cardiache e in particolare le aritmie si era concentrato finora sugli accumuli di grasso che soffocano poco a poco le cellule del cuore delle persone con cardiomiopatia aritmogena, con risultati incoraggianti.

“Da qualche tempo la comunità scientifica ha osservato che nei pazienti ai quali manca la desmoplakina la malattia ha delle caratteristiche particolari, spesso è più grave dal punto di vista aritmico. Oltre all’accumulo di grasso c’è molta più fibrosi ”, spiega Marzia De Bortoli, biologa a capo dell’equipe, mentre infila un camice bianco e avanza lungo i corridoi dei laboratori. Si ferma davanti a una porta, entra sicura e si siede a una postazione. Davanti a lei un microscopio e alcuni contenitori per la coltura delle cellule. “Quando Luisa e il responsabile dello studio CHRIS e del gruppo di biostatistica, Cristian Pattaro,  mi hanno segnalato DSP-AS1 ci siamo subito messe al lavoro. Volevamo verificarne il funzionamento in laboratorio e volevamo soprattutto vedere se inibendolo le cellule potevano aumentare la produzione di desmoplakina”.
Così De Bortoli e il suo team hanno creato delle cellule cardiache da cellule staminali pluripotenti indotte e hanno disegnato delle molecole, chiamate in gergo tecnico “oligonucleotidi antisenso”, che potessero interagire con DSP-AS1, inibendolo; cioè regolando l’interruttore.
I test sui modelli cellulari bidimensionali hanno funzionato.
Le ricercatrici hanno identificato uno specifico oligonucleotide antisenso in grado di agire su DSP-AS1. Inibendo in parte DSP-AS1, le cellule cardiache producono più desmoplakina.

Questa è una buona notizia per le persone malate di cardiomiopatia aritmogena, con deficit di desmoplakina, ma non solo. Siccome la desmoplakina lavora insieme ad altre proteine come legante tra le cellule, la sua mancanza ha effetto non solo sul battito cardiaco – che diventa meno regolare – ma anche su altri organi. Nei polmoni, per esempio, la mancanza di desmoplakina è associata alla fibrosi.

1/2

2/2

 
Tutto torna alle persone, in modo personalizzato
“Adesso stiamo testando questa molecola su modelli cellulari di pazienti, non solo bidimensionali ma anche tridimensionali, i cosiddetti ‘tessuti cardiaci ingegnerizzati’”, continua De Bortoli. “Se i risultati verranno confermati, questa stessa molecola potrebbe essere alla base di un farmaco in grado di intervenire in modo puntuale sulle persone malate di cardiomiopatia aritmogena che producono bassi livelli di desmoplakina”.
Si tratta del principio della precision health, un approccio alla salute che personalizza la prevenzione, la diagnosi e il trattamento delle malattie, considerando fattori individuali come genetica, ambiente e stile di vita. A differenza dell’assistenza sanitaria tradizionale, che usa un approccio unico per tutti, la precision health mira a fornire cure più precise e adatte per ogni persona, migliorando l’efficacia dei trattamenti e riducendo gli effetti collaterali. 

Dai tessuti cardiaci ingegnerizzati di pazienti ai pazienti veri e propri la strada è ancora lunga. Servono altri test, altre verifiche, altri anni. Non è nemmeno detto che funzioni: molte molecole promettenti in laboratorio si rivelano inutilizzabili nelle persone. Ma per ora, nelle piastre di cellule cardiache di Eurac Research, quell’interruttore funziona. Ed è un gran inizio.