Der Schalter

Ein Kopf taucht hinter einem großen Bildschirm auf, über den Zahlenreihen laufen, genauso wie auf den anderen Monitoren im Raum. Die Rollläden sind halb geschlossen. Auf den ersten Blick könnte es eine Szene aus einem düsteren Zukunftsfilm sein, doch dann lächelt die Biostatistikerin Luisa Foco, das Licht geht an, und die Stimmung im Raum verändert sich. Hinter dem Bildschirm hat Foco unzählige Stunden verbracht, um jedes Detail einiger Gene zu analysieren, die mit der arrhythmogenen Kardiomyopathie in Verbindung stehen. Von Düsternis keine Spur: Die Arbeit an den Computern zeugt von Zuversicht.

Alles beginnt bei den Menschen

„Einige Forscherinnen an unserem Institut beschäftigen sich seit Jahren mit der arrhythmogenen Kardiomyopathie, einer seltenen, aber sehr schweren Erkrankung, die sich oft erst durch den plötzlichen Tod junger Menschen bemerkbar macht“, erklärt Foco. „Diese Kolleginnen haben mich auf einige Gene aufmerksam gemacht, die mit der Krankheit zusammenhängen, und gemeinsam haben wir beschlossen, sie in einer gesunden Bevölkerungsgruppe genauer zu untersuchen, um die Erkrankung besser zu verstehen.“
Foco griff dafür auf die Daten der CHRIS-Studie zurück, der Bevölkerungsstudie, die Eurac Research seit vielen Jahren in Zusammenarbeit mit dem Südtiroler Sanitätsbetrieb durchführt. Sie verknüpfte anonymisierte Elektrokardiogramm-Daten mit genetischen Informationen von mehr als 13.000 Teilnehmenden. Sie analysierte den Zusammenhang mit Hilfe geeigneter biostatistischer Modelle, entwickelte Hypothesen, überprüfte sie, interpretierte die Ergebnisse. Und so stieß sie auf eine Besonderheit: Eine Variante, die die QRS-Kurve um wenige Millisekunden verändert – also die Zeitspanne, die die Herzkammer zur Aktivierung benötigt. „Diese Variante hat keine krankhaften Folgen“, präzisiert Foco, „aber sie hat uns veranlasst, diese genetische Region zu markieren und genauer zu betrachten. Und genau dort haben wir eine weitere Entdeckung gemacht. Die bislang interessanteste.“

Die Biostatistikerin Luisa Foco am Computer

Credit: Eurac Research | Andrea De Giovanni

Eine Zufallsentdeckung

Im Jahr 1928 bemerkte der Wissenschaftler Alexander Fleming, dass ein Schimmelpilz der Gattung Penicillium ein Gefäß befallen hatte, in dem Fleming Staphylococcus-Bakterien züchtete; das Interessante daran: Rund um den Schimmel waren die Bakterien verschwunden. Fleming schloss daraus, dass der Pilz eine Substanz produzierte, die Bakterien abtötet. So kam es zur Entdeckung des ersten Antibiotikums, des Penicillins, das seither unzählige Leben gerettet hat. Diese Episode gilt als das wohl bekannteste Beispiel für Serendipität – ein Begriff, der die Entdeckung von etwas Unerwartetem beschreibt, während man eigentlich nach etwas anderem sucht. Auch das Forschungsteam des Instituts für Biomedizin von Eurac Research ist überzeugt, eine solche Serendipitäts-Erfahrung gemacht zu haben. „Während wir versuchten, die Auswirkungen der von uns identifizierten Variante zu verstehen, entdeckten wir noch etwas anderes. Wir stießen auf DSP-AS1, ein Molekül aus einer Familie besonderer RNAs, den sogenannten langen, nicht codierenden RNAs. Sie können bestimmte Gene steuern, ihnen also gewissermaßen Anweisungen geben, wie sie funktionieren sollen“, erklärt Foco. „Konkret führt eine erhöhte Präsenz von DSP-AS1 letztlich dazu, dass weniger von dem Protein Desmoplakin produziert wird – einem Protein, das dazu beiträgt, die Herzzellen zusammenzuhalten und das Herz regelmäßig schlagen zu lassen.“

Das Forschungsteam hatte nach Varianten gesucht, die die Unterschiede im Herzrhythmus gesunder Menschen erklären können und entdeckte stattdessen ein Molekül, das wie ein biologischer Schalter funktioniert. Das sind die Ergebnisse auf dem Papier. Oder besser gesagt: auf dem Bildschirm.

1/2

2/2

Arrhythmien – und mehr

Die Forschungsgruppe von Eurac Research, die sich mit Herzerkrankungen und insbesondere mit Arrhythmien beschäftigt, hatte sich bislang auf Fettablagerungen konzentriert, die bei Menschen mit arrhythmogener Kardiomyopathie die Herzmuskelzellen zunehmend schädigen. Die bisherigen Ergebnisse sind vielversprechend.
„Seit einiger Zeit beobachtet die wissenschaftliche Gemeinschaft, dass die Erkrankung bei Menschen mit einem Mangel an Desmoplakin besondere Eigenheiten aufweist und mit stärkeren Arrythmien oft schwerer verläuft. Neben der Fettansammlung weisen sie auch deutlich mehr Fibrose auf, also eine krankhafte Wucherung von Bindegewebe“, erklärt Marzia De Bortoli, Biologin und Leiterin des Forschungsteams, während sie einen weißen Laborkittel überzieht und durch die Flure der Labore geht. Sie bleibt vor einer Tür stehen, tritt ein und setzt sich an einen Arbeitsplatz. Vor ihr stehen ein Mikroskop und mehrere Behälter für Zellkulturen.
„Als Luisa und der Leiter der CHRIS-Studie und der Biostatistik-Gruppe, Cristian Pattaro, mich auf DSP-AS1 aufmerksam gemacht haben, haben wir sofort mit der Arbeit begonnen. Wir wollten die Funktion des Moleküls im Labor überprüfen und vor allem sehen, ob die Zellen durch das Hemmen von DSP-AS1 mehr Desmoplakin produzieren können.“ De Bortoli und ihr Team erzeugten daraufhin Herzmuskelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen und entwickelten Moleküle, die in der Fachsprache als „Antisense-Oligonukleotide“ bezeichnet werden. Diese sollten mit DSP-AS1 interagieren und es hemmen – also den biologischen Schalter umlegen. Die Tests an zweidimensionalen Zellmodellen waren erfolgreich. Die Forscherinnen identifizierten ein spezifisches Antisense-Oligonukleotid, das gezielt auf DSP-AS1 wirkt. Wird DSP-AS1 gehemmt, produzieren die Herzmuskelzellen mehr Desmoplakin.

Das ist eine gute Nachricht für Menschen mit arrhythmogener Kardiomyopathie und einem Desmoplakin-Mangel – aber nicht nur für sie. Da Desmoplakin gemeinsam mit anderen Proteinen als Klebstoff zwischen den Zellen wirkt, hat sein Fehlen nicht nur Auswirkungen auf den Herzschlag, der unregelmäßiger wird, sondern auch auf andere Organe. Auch in der Lunge wird ein Mangel an Desmoplakin mit Fibrose in Verbindung gebracht.

1/2

2/2

 
Zurück zum Menschen – gezielt

„Derzeit testen wir diese Antisense-Oligonukleotide an zellulären Modellen von Erkrankten – nicht nur in zweidimensionaler Form, sondern auch dreidimensional, in sogenannten ‚engineered heart tissues‘, also künstlich hergestellten Herzgeweben“, fährt De Bortoli fort. „Sollten sich die Ergebnisse bestätigen, könnte genau dieses Molekül die Grundlage für ein Medikament bilden, das gezielt bei Menschen mit arrhythmogener Kardiomyopathie eingreift, bei denen nur geringe Mengen an Desmoplakin produziert werden.“
Dahinter steht das Prinzip der Precision Health: ein Gesundheitsansatz, der Prävention, Diagnose und Behandlung von Krankheiten individuell ausrichtet und dabei Faktoren wie genetische Veranlagung, Umweltbedingungen und Lebensstil berücksichtigt. Im Unterschied zur klassischen Gesundheitsversorgung, die oft nach dem Prinzip „eine Behandlung für alle“ funktioniert, zielt Precision Health darauf ab, maßgeschneiderte Therapien anzubieten – wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen.
Von künstlich hergestellten Herzgeweben von Erkrankten bis hin zur Anwendung bei echten Menschen ist der Weg allerdings noch lang. Es braucht weitere Tests, zusätzliche Überprüfung und mehrere Jahre Forschung. Es ist nicht einmal sicher, dass der Ansatz letztlich funktioniert. Viele Moleküle, die im Labor vielversprechend erscheinen, lassen sich am Menschen nicht einsetzen. Doch in den Kulturschalen mit Herzmuskelzellen in den Labors von Eurac Research funktioniert dieser biologische Schalter. Und das ist ein vielversprechender Anfang.