NeuroCovid

Weiterer Forschungskontext / theoretischer Rahmen

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19) markiert das Auftreten des hochansteckenden schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und ist mit einer erheblichen globalen Morbidität und Mortalität verbunden. In letzter Zeit werden neurologische Symptome bei COVID-19-Patienten zunehmend anerkannt. Die Pathophysiologie, die der durch SARS-CoV-2 induzierten Enzephalopathie zugrunde liegt, ist noch nicht geklärt.

Hypothesen / Forschungsfragen / Ziele

Die Analyse der begrenzten COVID-19-Literatur stützt die Hypothese, dass SARS-CoV-2 eine immunvermittelte Enzephalopathie auslösen könnte. Basierend auf früheren Erkenntnissen und unseren vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass das Immunsystem bei einer SARS-CoV-2-Infektion Anti-Spike-Antikörper bildet. Diese Antikörper könnten aufgrund molekularer Mimikry neurologische Autoantigene erkennen und angreifen. Die Forschungsfrage dieses Projekts lautet: Ist Autoimmunität für die pathologischen Manifestationen von Neuro-Covid verantwortlich? Unser Ziel ist es, eine detaillierte klinische Charakterisierung von Neuro-Covid-Patienten zu erhalten, die endogenen Zielstrukturen zu identifizieren, die von Neuro-Covid-CSF-Autoantikörpern erkannt werden, und den Mechanismus zu untersuchen, der den pathologischen Manifestationen von Neuro-Covid zugrunde liegt.

Ansatz/Methoden

Wir werden gut charakterisierte menschliche Neurocovid-Proben (CSF und Serum) auf das Vorhandensein von neurologisch relevanten Autoantikörpern und proinflammatorischen Zytokinen analysieren. Wir werden potenzielle neue Antigene identifizieren, indem wir ein hochmodernes Forward-Genetik-Screening einsetzen, das die GeCKO-Bibliothek und FACS kombiniert. Wir werden die Ziele mithilfe von Assays mit lebenden Zellen validieren, darunter Immunfluoreszenz oder Durchflusszytometrie. Wir werden die molekularen Mechanismen untersuchen, die den Covid19-bedingten neurophysiologischen Funktionsstörungen zugrunde liegen, und zwar in krankheitsrelevanten neuronalen Modellen, wie primären Neuronenkulturen von Nagetieren und menschlichen Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnen wurden. Wir werden die neuronale Reaktion auf Neurocovid-Proben mittels Elektrophysiologie profilieren. Letztendlich werden wir eine proprietäre CRISPR/Cas9-Human-iPSC-Linie nutzen, um die endgültige Validierung der Neurocovid-Zielmoleküle zu erreichen.