PARNANT

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung (nach Alzheimer), die mit oxidativem Stress und Alterung assoziiert ist, und betrifft weltweit schätzungsweise 1% der Menschen über 60 Jahre. Die pathogenetischen Auslöser von Neurodegenerationen sind weitgehend unbekannt. Die derzeitigen therapeutischen Interventionen lindern die Symptome nur teilweise und stellen weder die normale neuronale Funktion wieder her noch verhindern sie progressive Neurodegenerationen. Die Identifizierung neuer molekularer Angriffspunkte und die Suche nach therapeutischen Wirkstoffen, die die Neurodegeneration blockieren und die Wiederherstellung der neuronalen Funktion fördern, ist eine zentrale Herausforderung auf diesem Gebiet. Beim Screening von Kandidatengenen aus dem menschlichen PD-GWAS durch ein Mensch-Synuklein-Drosophila-Modell haben wir Gene identifiziert, die Bewegungs- und Lebensspanne-Phänotypen aufgrund einer Überexpression von Synuklein retten. Diese Kandidatengene sind somit sowohl bei Wirbeltieren als auch bei wirbellosen Tieren evolutionär konserviert. Wir haben zuvor isolierte Funktionsverlust-Allele dieser Gene erhalten und einen transgenen C.elegans-Stamm ERS1 generiert, der einen GFP-basierten Reporter von alpha-Synuclein trägt, das in DA-Neuronen überexprimiert wird. Dieser neue Reporterstamm ermöglicht es uns, Allele zu identifizieren, die die Neurodegeneration positiv oder negativ verändern können. Bis heute haben wir einen Alpha-Synuclein-Expressionsphänotyp in verschiedenen genetischen Hintergründen mit den Genen CRHR1, NSF1, DDRGK1, PCBD2, ATP6V0A1, GALC, INPP5F, ITPA und ELOVL7 getestet. Der Wurm-Orthologe der IPTA ist hap-1. LOF-Mutanten von hap-1(lof) zeigen morphologische Veränderungen von DA-Neuronen mit hoher Penetranz.