PRIMA

Funktionsstörungen der Mitochondrien und des Autophagie-Lysosomen-Systems (ALP) sind am pathologischen Prozess der Parkinson-Krankheit (PD) beteiligt und werden durch die meisten PD-assoziierten Mutationen ausgelöst. Die Proteine der Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MiT)-Familie (MITF, TFEB, TFE3, TFEC) gelten als Hauptregulatoren der Autophagie und der lysosomalen Biogenese, und ihre Aktivität wird in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit reguliert, so dass sie eine Verbindung zwischen dem zellulären Stoffwechsel und der ALP-Funktion darstellen.

Dieses Projekt zielt darauf ab, Veränderungen der mitochondrialen DNA in PD-Modellen zu beschreiben. Weiters wird eine potenzielle mechanistische Rolle der MiT-Transkriptionsfaktoren in Bezug auf die zelluläre und mitochondriale Gesundheit bei der Ätiologie von Parkinson beleuchtet um neue Zielmoleküle zu identifizieren, die in der Lage sind, den MiT-Signalweg hochzuregulieren und den Abbau von Aggregaten und defekten Organellen zu steigern, was als therapeutischer Ansatz dienen kann.

Durch mechanistische Studien soll ermittelt werden, wie der MiT-Signalweg mitochondriale und lysosomale Dysfunktionen in der Krankheitskaskade von PD als Reaktion auf metabolische und genetische Veränderungen verknüpft. Dies wird in vitro in SH-SY5Y-Zellen und in Neuronen abgeleitet von genetisch definierten menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) durchgeführt werden. In vivo-Erkenntnisse werden durch interne Kooperationen mit C. elegans.

Damit wird dieses Projekt den Zusammenhang zwischen mitochondrialen und ALP-Dysfunktionen bei Morbus Parkinson entschlüsseln und darauf abzielen, die Regulierung des MiT-Signalwegs als pharmakologisches Ziel zur Bekämpfung von PD und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen zu ermitteln.