Il cerchio che si chiude

Nel vostro lavoro, come si intersecano biologia e scienza dei dati con lo scopo di far progredire la precision health?

Hicks: Il gruppo Translational Biology supervisiona tutta la ricerca biologica dell’Istituto. La sua missione è andare oltre gli studi puramente accademici e concentrarsi sullo sviluppo di prodotti, servizi e soluzioni per la precision health. In passato, la ricerca era spesso fine a sé stessa, ma quell’epoca sta finendo: chi finanzia e partecipa agli studi è desideroso di vedere la ricerca di base tradotta in qualche tipo di impatto che possa effettivamente migliorare la vita delle persone. Non siamo un istituto di grandi dimensioni, ma puntiamo a concentrare le nostre tecnologie verso queste applicazioni reali nella ricerca sanitaria. Al momento la ricerca biologica è organizzata in due aree chiave: la genomica traslazionale ─ che identifica bersagli promettenti da studi genetici, banche dati e letteratura ─ e l’indagine attraverso modelli cellulari umani avanzati. Questi modelli permettono di creare sistemi rilevanti per la malattia, come tessuti umani ingegnerizzati e organoidi 3D, che possono essere generati con precisione a partire dall’individuo per testare possibili trattamenti in un contesto umano realistico.

Domingues: Il nostro team di Health Data Science ha tre rami: quello che dirigo io è Biomedical Informatics, poi ci sono Biostatistics and Epidemiology, Computational Genomics. I nostri team hanno competenze complementari e lavorano a stretto contatto. La fonte primaria di dati che utilizziamo è lo studio CHRIS, uno studio sulla popolazione locale, anche se attingiamo anche da altri studi passati e paralleli. Il nostro obiettivo è indagare i determinanti della salute umana, concentrandoci in particolare sulla genomica e sui fattori legati allo stile di vita. Abbiamo raccolto un’ampia gamma di tratti e misure di salute, dai parametri clinici di laboratorio ai dati di genomica, proteomica e metabolomica. Ci siamo dedicati alla selezione e all’elaborazione di questi dati per fornire una risorsa di alta qualità per la ricerca biomedica e siamo ora attivamente impegnati nell’analisi di questi dati nell’ambito delle nostre attività di ricerca biomedica. I gruppi di Health Data Science hanno anche apportato contributi metodologici e sviluppato strumenti software per l’analisi e l’elaborazione dei dati nell’ambito di collaborazioni internazionali che forniscono soluzioni open-source alla comunità di ricerca.  Stiamo anche analizzando queste risorse per identificare potenziali opportunità terapeutiche che possono essere convalidate e ulteriormente sviluppate dal gruppo di biologia traslazionale. Inoltre, stiamo progettando e impostando nuovi studi che ci forniscono le risorse necessarie per lo sviluppo di nuovi approcci per la prevenzione di precisione. L’idea è quella di creare risorse basate su studi sulla salute, imparare dai dati raccolti per migliorare la prevenzione ed esplorare ulteriormente, a livello sperimentale, nuove potenziali opportunità terapeutiche. Tutte queste preziose esperienze e conoscenze ci aiutano a progettare e creare nuove risorse in un ciclo continuo di apprendimento e miglioramento.

La data science in biomedicina utilizza computer e dati per comprendere la salute e le malattie, contribuendo a migliorare la diagnosi, i trattamenti e la ricerca.

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti

Dalla medicina reattiva a quella proattiva, quindi?

Hicks: Sì, si può dire così. Per quanto riguarda la biologia, attualmente ci concentriamo su malattie neurodegenerative come la malattia di Parkinson e la cardiopatia aritmogena. Per ognuna di esse abbiamo identificato una serie di geni bersaglio su cui ci stiamo concentrando: tre per la neurodegenerazione e due per le patologie cardiovascolari. Abbiamo scoperto i loro meccanismi e stiamo progettando nuovi farmaci biologici specifici per comprendere ed eventualmente correggere i difetti causati da queste mutazioni. A tal fine, utilizziamo modelli cellulari umani avanzati, come tessuti cardiaci ingegnerizzati e organoidi cerebrali, per testare i trattamenti in sistemi che imitano gli organi umani interessati. Il Parkinson colpisce regioni specifiche del cervello, come il mesencefalo, e i nostri organoidi del mesencefalo ci permettono di modellare queste aree in vitro. Il campo si sta spostando dal tradizionale sviluppo di farmaci “a taglia unica” alla medicina di precisione.. Ora, il nostro obiettivo è creare modelli precisi di malattia, stratificare gli individui utilizzando dati genetici e multi-omici e indirizzare i trattamenti a coloro che hanno maggiori probabilità di risposta. L’obiettivo è quello di ottimizzare le terapie per “chi risponde meglio”, piuttosto che sperimentare su larga scala e sperare nel successo.

Domingues: Questa “stratificazione” non riguarda solo l’identificazione di chi potrebbe trarre beneficio da un farmaco, ma la comprensione della complessa interazione che modella i rischi per la salute e le risposte al trattamento di una persona. La genetica costituisce uno strato fondamentale, ma è solo una parte del quadro. Anche le scelte legate allo stile di vita, come dieta, esercizio fisico, fumo e alcol, oltre all’esposizione ambientale e ai fattori socioeconomici, influenzano la malattia. Integrando i dati su queste risposte, possiamo definire sottogruppi di individui che condividono non solo suscettibilità genetiche, ma anche fattori di rischio ambientali e di stile di vita simili. Ciò significa che, invece di considerare tutti i soggetti con la stessa patologia come se fossero identici, l’obiettivo è quello di fornire una strategia preventiva o terapeutica specifica per il giusto sottogruppo di persone. Ad esempio: due persone con la stessa condizione metabolica preclinica potrebbero richiedere piani di prevenzione molto diversi se uno dei due ha uno stile di vita sedentario e un’alimentazione scorretta. La medicina ha affrontato con successo le malattie, ma l’attenzione rivolta agli stadi preclinici della malattia con nuovi approcci di prevenzione consente agli operatori sanitari di essere più proattivi nella protezione della salute individuale e di ritardare il più possibile l’insorgere della malattia.

Hicks: In definitiva, questo approccio consente di passare da una medicina reattiva, che aspetta che qualcuno sia malato, a una medicina proattiva. La prevenzione di precisione ha effetti tangibili: migliora la qualità della vita e riduce il carico complessivo sui sistemi sanitari

Gli organoidi vengono coltivati inserendo cellule staminali in uno speciale gel contenente sostanze nutritive dove si auto-organizzano in minuscole strutture simili a organi.

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti

Cosa significa prevenzione di precisione nella pratica?

Hicks: Significa trovare una persona che può essere a rischio di sviluppare una specifica malattia e creare un programma su misura per evitare che si ammali, prima di tutto. Ma ovviamente alcune persone si ammaleranno a causa della genetica e di altri fattori, per cui è necessario sviluppare anche strategie di intervento di precisione che possano rallentare la progressione della malattia. La predisposizione genetica alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un buon esempio: le mutazioni in un particolare gene (SERPINA1) aumentano notevolmente il rischio di sviluppare la malattia se si ha fumato. Se si è portatori di questa variante e non si ha mai fumato, il rischio di contrarre la malattia può essere molto più basso.

Credit: Eurac Research | Daniele Fiorentino

In the cell room at the Institute for Biomedicine, scientists grow and study living cells under controlled, sterile conditions.

Credit: Eurac Research | Alessandra Zanon

Nella malattia di Parkinson, i neuroni dopaminergici in una parte del cervello chiamata substantia nigra muoiono, portando a bassi livelli di dopamina e causando problemi motori come tremori e rigidità.

In che modo la genetica ci aiuta a prevedere e prevenire meglio le malattie?

Hicks: Una delle principali tendenze della ricerca sulla salute è comprendere il modo in cui le varianti genetiche influenzano la funzione delle proteine e, in ultima analisi, la salute. Nei prossimi cinque, dieci anni, i progressi che includono anche l’apprendimento automatico (machine learning e IA.) per collegare ed estrarre meglio i dati sanitari, ci permetteranno di prevedere con maggiore precisione i rischi futuri per la salute sulla base della genetica e di altri tipi di biomarcatori molecolari. Questo consentirà programmi di prevenzione più precoci e di precisione, utilizzando terapie mirate; ad esempio, il cibo come medicina e altri interventi sullo stile di vita. Queste strategie esistono già, ma devono essere perfezionate e personalizzate. Questo approccio non è solo per gli adulti: nel Regno Unito, lo screening genetico neonatale in uno studio pilota su 100.000 neonati sta creando una banca dati a supporto di questo lavoro e un fondo di 650 milioni di sterline (circa 754 milioni di euro) è stato stanziato nell’ambito della strategia decennale per la salute del National Health Service britannico. Sebbene vi siano preoccupazioni di carattere etico sull’uso di questo tipo di dati, quadri solidi come quelli sviluppati nell’ambito dello studio CHRIS garantiscono un uso responsabile dei dati. Nella nostra ricerca sulla malattia di Parkinson, abbiamo identificato tre bersagli genetici sui quali ci stiamo attualmente concentrando. Poiché conosciamo alcune delle vie interessate da mutazioni in geni come GBA1, LRRK2, SNCA e PRKN, che contribuiscono a una percentuale significativa di pazienti affetti dalla malattia di Parkinson in tutto il mondo, i nostri bersagli sono stati scelti per cercare di proteggere le cellule, anche nei portatori di mutazioni. Stiamo progettando molecole e studiando strategie che saranno particolarmente mirate al cervello, in modo da limitare gli effetti collaterali in altre parti del corpo.

La tecnologia si sta sviluppando rapidamente, la ricerca è in grado di tenere il passo?

Domingues: Tradizionalmente la ricerca si è concentrata sulle malattie, ma anche lo stato di salute è un fenotipo che vale la pena studiare. Invece di curare solo le malattie, possiamo concentrarci sulla protezione della salute trovando gli approcci migliori per i diversi gruppi di persone. In uno studio che ha utilizzato dati omici e proteomici della coorte CHRIS, abbiamo identificato firme molecolari associate alla salute generale. In particolare, abbiamo scoperto che i livelli di serotonina nel sangue sono correlati allo stato di salute, dove gli individui sani tendono ad avere livelli circolanti di serotonina leggermente più alti. Comprendere questo aspetto potrebbe aiutarci a caratterizzare meglio la salute. Questo è solo un esempio di come possiamo utilizzare i dati esistenti per identificare i marcatori molecolari che riflettono la salute generale. Parallelamente, stiamo lavorando attivamente allo sviluppo di metodi e strumenti di ricerca per analizzare i dati generati con nuove tecnologie e una quantità di dati più elevata.

Hicks: A giugno di quest’anno ho partecipato al vertice mondiale sui sistemi microfisiologici, incentrato sui sistemi ─ noti anche come organ-on-a-chip ─ e sulle tecnologie basate su organoidi. Queste piattaforme stanno avanzando rapidamente e diventando sempre più diffuse. Molti gruppi di ricerca stanno sviluppando chip che incorporano due, tre o addirittura quattro “organi” interconnessi. Questo ci permette di studiare come, ad esempio, un composto viene metabolizzato nel fegato e come i suoi sottoprodotti influenzano il cuore, i reni o il cervello. Questi sistemi sono già utilizzati in diversi progetti di nuovi farmaci presentati per l’approvazione, segnando un significativo spostamento dalla sperimentazione animale a sistemi più adatti all’uomo. Anche se un po’ esagerata, questa incapacità di replicare negli esseri umani ciò che è stato visto nelle cavie è riassunta da una frase spesso ripetuta da chi fa ricerca: nei topi abbiamo curato il cancro migliaia di volte, ma la maggior parte di queste scoperte non sono mai arrivate agli esseri umani

Domingues: I modelli basati su cavie sono ottimi per fornire approfondimenti sulla biologia molecolare, ma scarsi per prevedere i risultati delle terapie umane. Per questo motivo utilizziamo organoidi cerebrali e tessuti ingegnerizzati, come quelli cardiaci, che imitano meglio le condizioni di salute umane e la risposta ai farmaci.

Hicks: Al momento siamo alla ricerca di partner strategici che possano aiutarci a sviluppare e potenziare i nostri nuovi farmaci biologici per le attuali patologie target. L’anno prossimo intendiamo anche ampliare la nostra ricerca, avviando nuovi programmi dedicati alla salute dei reni. L’obiettivo è applicare lo stesso approccio globale che abbiamo utilizzato con successo nella neurodegenerazione e nelle malattie cardiovascolari. Ciò significa innanzitutto identificare i bersagli genetici chiave legati alle patologie renali attraverso un’analisi completa dei dati, quindi studiare i meccanismi biologici sottostanti che determinano le interruzioni della funzione renale. In seguito, lavoreremo per progettare e testare strategie terapeutiche precise, adattate a queste intuizioni genetiche, utilizzando modelli cellulari umani avanzati e tecnologie organ-on-a-chip.

Andrew e Francisco fuori dall'edificio dell'Istituto di biomedicina al NOI Techpark.

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti