Von Daten zu Gesundheit

Wie ergänzen sich Biologie und Data Science, um die Precision Health an Ihrem Institut voranzubringen?

Andrew: Unsere Translational Biology Group begleitet die gesamte biologische Forschung am Institut. Ihre Aufgabe ist es, über rein akademische Studien hinauszugehen und Produkte, Dienstleistungen und Lösungen für Precision Health zu entwickeln. In der Vergangenheit wurde Forschung oft um der Forschung Willen betrieben, aber diese Zeiten sind vorbei – geldgebende Institutionen und die Menschen, die an den Studien teilnehmen, sind daran interessiert, dass die Ergebnisse der Grundlagenforschung auch angewandt werden und das Leben der Menschen tatsächlich verbessern. Wir sind zwar kein großes Institut, aber wir wollen uns mit unseren Technologien gezielt auf solche realen Anwendungen in der Gesundheitsforschung konzentrieren. Derzeit gliedert sich die biologische Forschung in zwei Schlüsselbereiche: die translationale Genomik, die vielversprechende Ziele aus genetischen Studien, Datenbanken und Literatur identifiziert; und, darauf aufbauend, die Arbeit mit fortschrittlichen menschlichen Zellmodellen, bei der krankheitsrelevante Systeme wie künstlich hergestelltes menschliches Gewebe und 3D-Organoide verwendet werden. Diese werden aus individuellen Zellen erzeugt, um Therapien in einem realistischen menschlichen Kontext zu testen.

Francisco: Unser Health Data Science Team gliedert sich in drei Bereiche: Biostatistics & Epidemiology, Computational Genomics und Biomedical Informatics. Die Fachkenntnisse unserer Teams ergänzen sich und wir arbeiten eng zusammen. Unsere wichtigste Datenquelle ist die CHRIS-Studie, eine lokale Bevölkerungsstudie, aber wir greifen auch auf andere frühere und parallele Studien zurück. Dabei ist es unser Ziel, die Faktoren zu untersuchen, die die menschliche Gesundheit ausmachen, wobei wir uns besonders auf Genomik und Lebensstilfaktoren konzentrieren. Wir haben eine Bandbreite von Gesundheitsmerkmalen und -werten aus Laborparametern gesammelt, ebenso wie Daten zu Genomik, Proteomik und Metabolomik. Wir verarbeiten sie und werten sie aus, um eine wertvolle Ressource für die biomedizinische Forschung bereitzustellen. Derzeit sind wir damit beschäftigt, diese Daten zu analysieren. Das Health Data Science Team hat auch zum methodologischen Fortschritt beigetragen und im Rahmen internationaler Kooperationsprojekte Softwaretools für die Datenanalyse und -verarbeitung entwickelt und der Forschungsgemeinschaft als Open-Source-Lösungen zur Verfügung gestellt. Wir nutzen diesen Datenschatz auch, um potenzielle Therapiemöglichkeiten zu identifizieren, die wir dann an die Translational Biology Group weitergeben, damit sie sie durch Experimente validieren und weiterentwickeln kann. Darüber hinaus entwerfen wir Studien, um neue Ansätze in der Precision Health zu entwickeln. Anhand von Gesundheitsstudien wollen wir Daten-Ressourcen aufbauen, um die Prävention zu verbessern und durch Experimente neue Therapiemöglichkeiten zu erforschen. So entsteht ein kontinuierlicher Kreislauf des Lernens und Verbesserns, in dem wir ständig neue Erfahrungen sammeln und Erkenntnisse gewinnen.

Die Data Science in der Biomedizin nutzt Computer und Daten, um Gesundheit und Krankheiten zu verstehen und so die Diagnose, Behandlung und Forschung zu verbessern.

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti

Von der reaktiven Medizin zur proaktiven Medizin also?

Andrew: Ja, das könnte man so sagen. Im Bereich der Biologie widmen wir uns derzeit neurodegenerativen Krankheiten wie Parkinson und arrhythmogenen Herzerkrankungen. Für sie alle haben wir Ziel-Gene identifiziert, auf die wir uns jetzt konzentrieren: drei für Neurodegeneration und zwei für Herzrhythmusstörungen. Wir haben ihre Mechanismen entschlüsselt und entwickeln nun neuartige Biopharmazeutika, um die Defekte, die diese Mutationen verursachen, zu verstehen und bestenfalls zu korrigieren. Dazu verwenden wir fortschrittliche menschliche Zellmodelle wie künstlich hergestelltes Herzgewebe und Hirnorganoide. So können wir die Behandlung in Systemen testen, die die entsprechenden menschlichen Organe nachbilden. Parkinson betrifft beispielsweise bestimmte Regionen des Gehirns wie das Mittelhirn, und unsere Mittelhirnorganoide ermöglichen es uns, diese Bereiche in vitro zu modellieren. Wir erleben gerade einen Wandel von den traditionellen „Einheitsmedikamenten“ hin zur Präzisionsmedizin. Wir wollen jetzt präzise Krankheitsmodelle erstellen, Personen anhand von genetischen und Multi-Omics-Daten stratifizieren und die Behandlungen auf jene ausrichten, die am besten darauf ansprechen. Das Ziel ist es, Therapien für die „Best Responder“ zu optimieren, anstatt breit gefächert zu testen und auf Erfolg zu hoffen.

Francisco: Bei dieser „Stratifikation“ geht es nicht allein darum, herauszufinden, wer von einem Medikament profitieren könnte, sondern auch darum, das komplexe Zusammenspiel zu verstehen, das die individuellen Gesundheitsrisiken und Therapieerfolge einer Person bestimmt. Die Genetik bildet dabei die Grundlage eines größeren Bildes. Lebensstilentscheidungen wie Ernährung, Bewegung, Nikotin- und Alkoholkonsum sowie Umwelteinflüsse und sozioökonomische Faktoren beeinflussen ebenfalls die Gesundheit. Indem wir auch Daten zu diesen Reaktionen berücksichtigen, können wir Untergruppen von Personen definieren, die nicht nur genetische Anfälligkeiten, sondern auch ähnliche Risikofaktoren bezüglich Lebensstil und Umwelt aufweisen. Das bedeutet, dass wir nicht mehr alle Menschen mit derselben Krankheit in einen Topf werfen, sondern die richtigen Präventions- oder Therapiestrategien für jede Untergruppe entwickeln können. Zwei Personen mit der gleichen präklinischen Stoffwechselerkrankung benötigen möglicherweise sehr unterschiedliche Präventionspläne, wenn eine sich kaum bewegt und schlecht ernährt und die andere hingegen aktiv und ausgewogen lebt. Die Medizin ist bereits sehr erfolgreich darin, Krankheiten zu bekämpfen. Sich jetzt mit neuen Präventionsansätzen auf präklinische Krankheitsstadien zu konzentrieren, ermöglicht es den Gesundheitsdienstleistern, die individuelle Gesundheit proaktiv zu schützen, damit Krankheiten immer später ausbrechen und Menschen möglichst lange gesund bleiben.

Andrew: Letztlich ermöglicht dieser Ansatz eine Verlagerung von der reaktiven Medizin – dem Warten, bis jemand krank ist – hin zur proaktiven Medizin. Und präzise Prävention hat greifbare Auswirkungen: Sie verbessert die Lebensqualität und verringert die Gesamtbelastung der Gesundheitssysteme.

Organoide werden gezüchtet, indem Stammzellen in ein nährstoffhaltiges Gel eingebracht werden, wo sie sich selbst zu winzigen, organähnlichen Strukturen organisieren.

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti

Was bedeutet eine präzise Prävention in der Praxis?

Andrew: Es bedeutet, jene Menschen zu finden, die ein Risiko für eine bestimmte Krankheit in sich tragen, und ein maßgeschneidertes Programm zu entwickeln, um zu verhindern, dass sie überhaupt erkranken. Natürlich werden einige Menschen aufgrund genetischer und anderer Faktoren trotzdem krank werden. Deshalb sind präzise Interventionsstrategien, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können, ebenso notwendig. Die genetische Veranlagung für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung COPD ist ein gutes Beispiel: wenn man jemals geraucht hat, erhöhen Mutationen in einem bestimmten Gen, SERPINA1, das Risiko erheblich, an der Krankheit zu erkranken. Wenn Sie diese Variante in sich tragen aber nie rauchen, ist Ihr Risiko, zu erkranken, hingegen sehr viel geringer.

Credit: Eurac Research | Daniele Fiorentino

Im Cell Room des Instituts für Biomedizin züchten und untersuchen Forscherinnen und Forscher lebende Zellen unter kontrollierten und sterilen Bedingungen.

Credit: Eurac Research | Alessandra Zanon

Bei der Parkinson-Krankheit sterben dopaminerge Neuronen in einem Teil des Gehirns, der sogenannten Substantia nigra, was zu einem niedrigen Dopaminspiegel führt und Bewegungsprobleme wie Zittern und Steifheit verursacht.

Wie kann die Genetik dabei helfen, Krankheiten vorherzusagen und zu verhindern?

Andrew: Ein wichtiger Trend in der Gesundheitsforschung ist, zu verstehen, wie genetische Varianten die Proteinfunktion beeinflussen, und damit letztlich die Gesundheit. In den nächsten fünf bis zehn Jahren wird es, auch Dank Machine Learning und KI, große Fortschritte in der Verknüpfung und Auswertung von Gesundheitsdaten geben. Dadurch werden wir ausgehend von der Genetik und von anderen molekularen Biomarkern künftige Gesundheitsrisiken genauer vorhersagen können. Dies ermöglicht dann frühere, maßgeschneiderte Präventionsprogramme mit gezielten Therapien, Ernährungsumstellungen und andere Lebensstilmaßnahmen. Diese Strategien existieren bereits, müssen aber noch verfeinert und personalisiert werden. Im Vereinigten Königreich wird in einer Pilotstudie durch das genetische Screening von 100.000 Neugeborenen eine Datenbank geschaffen, die diese Arbeit voranbringt. Die 10-Jahres-Gesundheitsstrategie des NHS (Nationaler Gesundheitsdienst des Vereinigten Königreichs) hat dafür Mittel in Höhe von 650 Millionen Pfund (etwa 754 Millionen Euro) zugesichert. Es gibt ethische Bedenken wie diese Art von Daten verwendet werden dürfen, aber solide Richtlinien wie jene, die im Rahmen der CHRIS-Studie entwickelt wurden, gewährleisten eine verantwortungsvolle Verwendung. Bei unserer Forschung zu Parkinson haben wir drei genetische Ziele identifiziert, auf die wir uns derzeit konzentrieren. Wir kennen einige der Signalwege, die von Mutationen in den Genen GBA1, LRRK2, SNCA und PRKN betroffen sind, welche für viele Parkinson-Fälle weltweit verantwortlich sind. Unsere Zielmoleküle und Signalwege wurden gezielt ausgewählt, um zu versuchen, die Zellen selbst bei Mutationsträgern zu schützen. Wir entwerfen Moleküle und erforschen Strategien besonders für das Gehirn, damit wir die Nebenwirkungen in anderen Teilen des Körpers begrenzen können.

Die Technologie entwickelt sich rasant, kann die Forschung da mithalten?

Francisco: Die medizinische Forschung beschäftigt sich traditionellerweise mit Krankheiten, aber es hat sich gezeigt, dass auch der Gesundheitszustand an sich ein Phänotyp ist, der untersucht werden sollte. Anstatt ausschließlich Krankheiten zu behandeln, können wir uns auf den Schutz der Gesundheit konzentrieren, indem wir die besten Ansätze für verschiedene Gruppen von Menschen finden. In einer Studie, die Omik- und Proteomik-Daten aus der CHRIS-Studie verwendet, haben wir molekulare Signaturen identifiziert, die mit der allgemeinen Gesundheit in Verbindung stehen. So fanden wir heraus, dass der Serotoninspiegel im Blut mit dem Gesundheitszustand zusammenhängt, wobei gesunde Personen tendenziell einen etwas höheren Serotoninspiegel aufweisen. Dies zu verstehen, könnte uns helfen, Gesundheit besser zu charakterisieren. An diesem Beispiel sieht man, wie wir bereits vorhandene Daten nutzen können, um molekulare Marker zu identifizieren, die den allgemeinen Gesundheitszustand widerspiegeln. Parallel dazu arbeiten wir an der Entwicklung von Forschungsmethoden und -tools, um die großen Datenvolumen analysieren zu können, die mit neuen Technologien erzeugt werden.

Andrew: Ich habe im Juni dieses Jahres am Microphysiological Systems World Summit teilgenommen, bei dem der Schwerpunkt auf sogenannten Organ-on-a-Chip Systemen sowie auf organoiden Technologien lag. Diese Plattformen sind auf dem Vormarsch und finden immer mehr Zuspruch. Viele Forschungsgruppen entwickeln inzwischen Chips, die zwei, drei oder sogar vier miteinander verbundene „Organe“ enthalten. So können wir beispielsweise untersuchen, wie eine Substanz in der Leber verstoffwechselt wird und wie sich ihre Nebenprodukte auf das Herz, die Nieren oder das Gehirn auswirken. Diese Systeme werden bereits bei mehreren neuen Arzneimitteln verwendet, für die die Zulassung beantragt wurde. Das zeigt eine deutliche Verlagerung weg von Tierversuchen hin zu auf den menschlichen Organismus ausgerichteten Systemen. Die mangelnde Übertragbarkeit von Tierversuchen auf den Menschen, wird in unserem Bereich oft überspitzt so zusammengefasst: dass wir schon tausende Mäuse von Krebs geheilt haben, aber die meisten dieser Ergebnisse nie beim Menschen ankommen.

Francisco: Mausmodelle sind hervorragend, um Einblicke in die Molekularbiologie zu gewinnen, aber ungeeignet, um Therapieerfolge beim Menschen vorherzusagen. Deshalb verwenden wir Hirnorganoide und künstlich hergestellte Gewebe, wie beispielsweise Herzgewebe, die den menschlichen Gesundheitszustand und die Reaktion auf Medikamente besser wiedergeben.

Und was steht als Nächstes an?

Andrew: Wir sind derzeit auf der Suche nach strategischen Partnern, die uns bei der Entwicklung und Verbesserung von neuen Biopharmazeutika für unsere anvisierten Krankheiten unterstützen können. Im nächsten Jahr wollen wir außerdem unseren Forschungsschwerpunkt um neue Programme für die Nierengesundheit erweitern. Dabei werden wir denselben umfassenden Ansatz verfolgen, den wir bereits bei der Neurodegeneration und bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen erfolgreich einsetzen. Das bedeutet, dass wir zunächst die wichtigsten Gene, die mit Nierenerkrankungen in Verbindung stehen, durch eine umfassende Datenauswertung identifizieren, um dann die biologischen Mechanismen zu untersuchen, die zu Störungen der Nierenfunktion führen. Daraufhin können wir präzise therapeutische Strategien entwerfen und testen, die auf diese genetischen Erkenntnisse zugeschnitten sind. Dazu werden wir fortschrittliche menschliche Zellmodelle und Organ-on-a-Chip-Technologien einsetzen.

Andrew Hicks und Francisco Domingues vor dem Gebäude des Institutes für Biomedizin im NOI Techpark

Credit: Eurac Research | Annelie Bortolotti