MITLIP_GBA

L'omeostasi di alcune classi di lipidi, come i ceramidi, gli sfingolipidi e la cardiolipina, è spesso compromessa in caso di neurodegenerazione, compresa la malattia di Parkinson (PD). La manipolazione sperimentale di questi lipidi può influenzare la penetranza delle mutazioni che causano il PD nei modelli di malattia. Ciò è particolarmente rilevante nel PD legato al gene glucocerebrosidasi 1 (GBA1) - che codifica per l'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi (GCase) - dove le mutazioni interrompono l'omeostasi lipidica, portando all'accumulo di specie lipidiche tossiche e contribuendo alla penetranza e alla progressione della malattia. Questo studio mira a chiarire in che modo le mutazioni del gene GBA1 alterano l'omeostasi lipidica cellulare, con particolare attenzione al metabolismo dei lipidi extra-lisosomiali, comprese le alterazioni dei lipidi mitocondriali che influenzano il metabolismo energetico cellulare. Integrando modelli di malattia neuronale 3D con lipidomica e proteomica avanzate, cerchiamo di scoprire nuovi meccanismi attraverso i quali la disomeostasi lipidica contribuisce alla patologia del PD legato al gene GBA1. I nostri risultati forniranno informazioni utili per lo sviluppo di strategie interventistiche, compresi approcci mirati ai mitocondri per ripristinare l'omeostasi della cardiolipina, progettati per riequilibrare il metabolismo lipidico mitocondriale e cellulare e mitigare la penetranza e la progressione della malattia.