MITLIP_GBA

Die Homöostase einiger Lipidklassen, wie Ceramide, Sphingolipide und Cardiolipin, wird häufig durch Neurodegeneration beeinträchtigt, darunter auch in der Parkinson-Krankheit (PD). Die experimentelle Manipulation dieser Lipide kann die Penetranz von PD-verursachenden Mutationen in Krankheitsmodellen beeinflussen. Dies ist besonders relevant bei GBA1-assoziiertem PD, bei dem Mutationen im Glucocerebrosidase-1-Gen (GBA1) – das für das lysosomale Enzym Glucocerebrosidase (GCase) kodiert – die Lipidhomöostase stören, was zur Anhäufung toxischer Lipide führt und zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt. Diese Studie zielt darauf ab, aufzuklären, wie GBA1-Mutationen die zelluläre Lipidhomöostase stören, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf dem extralysosomalen Lipidstoffwechsel liegt, einschließlich mitochondrialer Lipidveränderungen, die den zellulären Energiestoffwechsel beeinflussen. Durch die Integration von 3D-neuronalen Krankheitsmodellen mit fortschrittlicher Lipidomik und Proteomik versuchen wir, neue Mechanismen aufzudecken, durch die Lipid-Dyshomöostase zur GBA1-PD-Pathologie beiträgt. Unsere Ergebnisse werden in die Entwicklung von Interventionsstrategien einfließen, darunter mitochondriale Ansätze zur Wiederherstellung der Cardiolipin-Homöostase, die darauf abzielen, den mitochondrialen und zellulären Lipidstoffwechsel wieder ins Gleichgewicht zu bringen und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.