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Filtrare i dati sulla funzionalità renale

Uno sguardo ai biomarcatori della funzionalità renale e all'associato rischio cardiovascolare con l'epidemiologo Ryosuke Fujii

Oscar Diodoro
© Eurac Research | Oscar Diodoro
by Rachel Wolffe

Ryosuke Fujii studia le associazioni tra caratteristiche relative alla funzionalità renale e varianti genetiche e come queste influiscano sul rischio di malattie cardiovascolari. La sua ultima ricerca in materia è stata recentemente pubblicata sulla rivista PLOS ONE.

Dietro le quinte della malattia renale cronica

La malattia renale cronica (CKD) colpisce circa il 10 per cento della popolazione mondiale. È stato stimato che entro il 2040 sarà la quinta causa di morte nel mondo. Inoltre, una ridotta funzionalità renale è anche associata a un maggiore rischio di malattie cardiovascolari. Questo rischio aumenta con lo sviluppo della malattia renale cronica e si manifesta quando i reni sono danneggiati e non riescono a depurare il sangue. Questo declino della funzionalità renale, che per essere considerato cronico deve essere presente da almeno tre mesi, è definito da un indice chiamato “velocità di filtrazione glomerulare” (GFR dall’inglese Glomerular Filtration Rate) che rappresenta la quantità di sangue che i glomeruli – piccolissimi filtri nei reni – depurano ogni minuto in base alla struttura corporea. Il GFR viene spesso stimato in base a un prodotto presente nel sangue chiamato creatinina sierica o cistatina C sierica, due biomarcatori che possono essere misurati con esami del sangue di routine e calibrati in base a caratteristiche demografiche come età e sesso. Possiamo pensare ai biomarcatori come a “impronte digitali” biologiche che possono essere rilevate nell’organismo e utilizzate per identificare una specifica malattia. Nel caso dei reni, uno dei principali test misura i livelli di creatinina nel sangue. Il corpo produce e utilizza una sostanza chimica chiamata creatina per fornire energia ai muscoli. Quando i muscoli utilizzano la creatina, la degradano rilasciando creatinina nel sangue. I reni sani filtrano i metaboliti dal sangue e il corpo li elimina con le urine. In caso di malattia renale, invece, la creatinina rimane nel sangue e si accumula nel tempo.

L’uomo che viene dal Giappone

L’epidemiologo Ryosuke (Ryo) studia le relazioni tra biomarcatori, apporto nutrizionale, genetica, epigenetica e malattie croniche. In Giappone la sua ricerca lo ha visto svolgere indagini sulla popolazione per studiare patologie come aterosclerosi, ipertensione, malattia renale cronica e le implicazioni della dieta sulla salute. Ryo utilizza studi di coorte per indagare i determinanti e i modelli delle malattie non trasmissibili. Ora si trova in Alto Adige, all’Istituto di biomedicina, dove grazie alla disponibilità dei dati degli studi CHRIS e MICROS, studia l’associazione tra funzionalità renale e rischio cardiovascolare. Utilizzando questi set di dati, Ryo ha analizzato diversi biomarcatori renali, tra cui la creatinina e l’acido urico, insieme ad altre variabili come sesso ed età, per valutare la funzionalità renale negli adulti sani. “La malattia renale cronica svolge un ruolo centrale in diversi aspetti delle normali funzioni fisiologiche. Analizzarla è centrale sia per la prevenzione delle malattie cardiovascolari che di altre patologie complesse”.

Il modello di Ryo con più biomarcatori renali è stato applicato a un campione di persone dalla popolazione generale per cogliere più dimensioni, o aspetti, della funzionalità renale e stimare il rischio cardiovascolare futuro. I risultati sono stati recentemente pubblicati in un articolo in cui, come primo autore, descrive queste connessioni e confronta la performance di diversi modelli statistici di predizione del rischio cardiovascolare valutato in uno studio longitudinale di dieci anni. L'articolo è stato recentemente pubblicato su PLOS ONE. Usando i dati di MICROS e CHRIS, raccolti grazie alla generosa partecipazione di cittadini della val Venosta, si è quantificato che più è bassa la funzionalità renale più aumenta il rischio cardiovascolare a dieci anni di distanza, anche tra le persone sane. Tra i molti modi di quantificare la funzionalità renale, si è visto che il modo migliore è quello di combinare i possibili biomarcatori; tuttavia, dovendo scegliere un unico marcatore, per praticità, l’uso della cistatina C è da preferire sopra tutti gli altri, in quanto predice meglio il rischio cardiovascolare.

“Lo studio CHRIS comprende una coorte di individui relativamente giovani e con una buona qualità di vita. Possiamo stimare alcuni risultati da questo campione di popolazione, ma è importante ricordare che questi sono solo i risultati ottenuti in Alto Adige. I risultati dovrebbero essere confermati in altre popolazioni e in contesti clinici”. Recentemente, Ryo ha applicato un simile approccio a più marcatori ai partecipanti alla biobanca del Regno Unito (UK Biobank) – uno dei più grandi studi di popolazione per la ricerca medica – scoprendo che questo modello potrebbe essere utile per predire non solo le malattie cardiovascolari, ma anche l’insufficienza renale. Da entrambi gli studi condotti sulla popolazione generale, Ryo ha scoperto che questo modello a più marcatori potrebbe offrire un modo migliore per catturare le diversi aspetti della funzionalità renale, mentre la stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) basata sulla cistatina C permette di prevedere in modo semplice l’incidenza della malattia e la mortalità. L’obiettivo finale della ricerca di Ryo e la motivazione alla base del suo progetto KidneyGeM³, di cui l’articolo pubblicato su PLOS ONE è solo la prima parte, è quello di determinare quali geni siano direttamente associati alla funzionalità renale. “Per ora sono disponibili solo farmaci che rallentano la progressione della malattia renale cronica, ma non migliorano la funzionalità renale. Per ovviare a questa limitazione clinica, molti studi su larga scala del genoma stanno cercando di trovare un gene strettamente correlato alla funzionalità renale. Poiché questo approccio genetico è ancora agli albori, ci si aspetta una nuova soluzione combinando diverse discipline. Ecco perché sono qui. Lavoro con Cristian Pattaro, co-responsabile scientifico del consorzio internazionale di epidemiologia genetica della funzionalità renale: CKDGen. Assieme combiniamo i diversi biomarcatori renali per creare un tratto renale latente (ovvero, una caratteristica relativa alla salute renale non direttamente misurabile) ed esaminiamo l’associazione con ciascuna variante genetica, sperando di identificare i geni puramente legati alla funzionalità renale”.

Ryosuke Fujii è epidemiologo al Centro di biomedicina di Eurac Research© Eurac Research | Annelie Bortolotti

“La malattia renale cronica svolge un ruolo centrale nelle normali funzioni fisiologiche. Analizzarla è cruciale sia per la prevenzione delle malattie cardiovascolari che di altre patologie complesse"

Ryosuke Fujii

Prendersi cura dei reni

Oltre all’elemento genetico, cos’altro influisce sulla funzionalità renale? Quali fattori ambientali possono influenzare questi organi? “Dobbiamo pensare ai fattori di rischio modificabili per la malattia renale cronica, ad esempio l’assunzione di sodio con la dieta. “Alcuni prodotti a base di carne e alcuni cibi processati tendono a contenere molto sodio, quindi è importante tenerli sotto controllo. In Giappone l’apporto di sodio è molto elevato a causa della soia e dei suoi derivati. L’attività fisica è benefica per la funzionalità renale e l’assunzione eccessiva di alcol e il fumo di tabacco sono altri fattori di rischio per la malattia renale cronica. Questi sono i quattro fattori di rischio modificabili”. Ryo ribadisce i suoi argomenti di ricerca e il suo obiettivo futuro: “migliorare la prevenzione della CKD utilizzando sia la genetica che i fattori di rischio modificabili e combinare questi fattori di rischio per creare una prevenzione personalizzata, basata non solo sull’ambiente, non solo sulla genetica, ma su una combinazione di entrambi”.

Anatomia dei reni© Eurac Research | Oscar Diodoro

Un patrimonio di dati sulla salute

Gli studi sulla popolazione altoatesina, come lo studio CHRIS e il precedente studio MICROS, contengono informazioni su 15.000 partecipanti. Questi dati e quelli della biobanca del Regno Unito, hanno permesso a Ryo di creare un modello utilizzando approcci statistici. Questo modello combina vari biomarcatori relativi alla funzionalità renale e al modo in cui questi influenzano il rischio di malattie cardiovascolari. L’esame di campioni di popolazione per rivelare i fattori genetici delle malattie comuni ha acquisito importanza negli ultimi anni e, a causa dei fattori ambientali condivisi e della ricombinazione limitata del DNA di particolari comunità, gli studi di coorte come lo studio CHRIS sono uno strumento prezioso per indagare i fattori che aumentano il rischio di determinate patologie.

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Grazie alla collaborazione della comunità della val Venosta, lo studio CHRIS è uno strumento prezioso per indagare i fattori che aumentano il rischio di alcune patologie come la malattia renale cronica.
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Ryosuke Fujii presenta la sua ricerca© Eurac Research
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La squadra dello studio CHRIS in val Venosta© Eurac Research

Perché longitudinale?

Per studiare i fattori di rischio delle malattie croniche, è necessario studiare un gran numero di persone per ottenere risultati statisticamente significativi. Inoltre, è necessario seguire le persone nel tempo per vedere quali persone, risultate sane in un primo momento, sviluppino una malattia cronica in un secondo o terzo momento e quali fattori di rischio influenzino lo sviluppo della malattia. Il set di dati utilizzato per lo studio di Ryo non solo era ampio, ma era anche longitudinale. Questo significa che aveva l’ulteriore vantaggio di essere stato raccolto nel corso di decenni. Studiando lo stesso gruppo di individui per un periodo prolungato, Ryo ha potuto monitorare in modo continuo e ripetuto sia i fattori di rischio che i risultati in termini di salute. Gli studi CHRIS e MICROS sono estremamente preziosi e rari, poiché seguono un’ampia popolazione per decenni e rivelano associazioni tra l’esposizione a cause di malattia note o sospette e la successiva morbilità. Nel nostro caso, l’evento di interesse è l’incidenza di malattia renale cronica e di problemi cardiovascolari. Queste informazioni possono essere correlate anche a fattori sociali e ambientali. Confrontando i tassi di incidenza, è possibile stimare i rischi attribuibili e relativi e fare previsioni per gli anni a venire. Partecipando allo studio CHRIS, gli individui della val Venosta forniscono dati preziosi che possono essere utilizzati per predire il rischio di alcune patologie come le malattie cardiovascolari. La presenza di una malattia renale cronica aumenta il rischio di morte per qualsiasi causa, ma in particolare per le malattie cardiovascolari.

Il mio obiettivo è migliorare la prevenzione della malattia renale cronica usando sia la genetica che i fattori di rischio modificabili e combinarli per creare una prevenzione personalizzata, basata non solo sull’ambiente, non solo sulla genetica, ma su una combinazione di entrambi

Ryosuke Fujii

Il cerchio che fa progredire la scienza

Gli studi di coorte portati avanti dall’Istituto di biomedicina sono pensati in modo che la popolazione sia il punto di partenza, ma anche il punto di arrivo dello studio.. I dati provengono da individui che acconsentono a fornire i loro dati medici alla ricerca scientifica; queste informazioni vengono poi utilizzate per fornire risultati scientifici con cui formulare programmi di salute pubblica orientati alla prevenzione. Con l’attuazione di questi programmi, i dati raccolti e la ricerca svolta tornano alla popolazione sotto forma di conoscenza, migliorandone la salute.

L'intervistato

Ryosuke Fujii è epidemiologo presso l’Istituto di biomedicina di Eurac Research.. Ha conseguito la laurea in Tecnologia di laboratorio presso la Fujita Health University. Dopo la laurea, ha conseguito il dottorato di ricerca per “predisposizioni genetiche della pollinosi” presso la Nagoya University Graduate School of Medicine. Dal 2018 è impegnato come professore assistente presso il Dipartimento di scienze mediche preventive della Fujita Health University. Nel tempo libero segue diversi sport, in particolare le partite di calcio europeo e la formula 1, e gioca con suo figlio.

Ryosuke Fujii ha ottenuto un finanziamento dalla Provincia Autonoma di Bolzano - Assessorato all’Innovazione, ricerca e università nell’ambito del programma Seal of Excellence (nr.CUP/D55F20002560003) e dalla Uehara Memorial Foundation, Oversea Fellowship for Post-doc Students.

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