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Nierendaten filtern

Biomarker der Nierenfunktion und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Oscar Diodoro
© Eurac Research | Oscar Diodoro
by Rachel Wolffe

Ryosuke Fujii untersucht, wie genetische Faktoren die Entwicklung und Funktion der Niere beeinflussen und wie diese Zusammenhänge sich auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen auswirken. Seine neueste Forschungsarbeit dazu wurde kürzlich in der Zeitschrift PLOS ONE veröffentlicht.

Chronische Nierenerkrankung

Eine chronische Nierenerkrankung (Chronic kidney disease, CKD) betrifft schätzungsweise ein Zehntel der Weltbevölkerung; bis 2040 könnte sie weltweit sogar die fünfthäufigste Todesursache sein. Eine geschwächte Nierenfunktion wird zudem mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Dieses Risiko steigt, wenn die Krankheit fortschreitet und die zunehmend geschädigten Nieren ihre Aufgabe, das Blut zu reinigen, nicht mehr erfüllen können. Von einer chronischen Nierenerkrankung spricht man, wenn die verringerte Nierenfunktion mindestens drei Monate andauert; eine wichtige Größe, um die Nierenfunktion zu beurteilen, ist die glomeruläre Filtrationsrate: Sie gibt an, welches Blutvolumen die winzigen Filter in der Niere, die Glomeruli, pro Minute reinigen, bezogen auf die Körpergröße.
In Routine-Bluttests wird die glomeruläre Filtrationsrate anhand zweier Biomarker geschätzt, abgestimmt auf Merkmale wie Alter und Geschlecht: Kreatinin und Cystatin C. Biomarker kann man sich als biologische „Fingerabdrücke“ vorstellen, die im Körper nachgewiesen und zur Identifizierung von Krankheiten verwendet werden. Nehmen wir beispielsweise Kreatin, eine organische Verbindung, die unser Körper produziert und verwendet, um seine Muskeln mit Energie zu versorgen; wenn die Muskeln diese Energie verbrauchen, gelangt ein Abbauprodukt von Kreatin ins Blut, Kreatinin. Gesunde Nieren filtern Stoffwechselprodukte wie Kreatinin aus dem Blut, und der Körper scheidet sie beim Urinieren aus. Bei einer Nierenerkrankung bleibt das Kreatinin jedoch im Blut und reichert sich mit der Zeit an.

Studien in Japan

Der Epidemiologe Ryosuke (Ryo) Fujii erforscht die Zusammenhänge zwischen Biomarkern, Ernährung, Genetik, Epigenetik und chronischen Krankheiten. In Japan untersuchte er in Bevölkerungsstudien Krankheiten wie Atherosklerose, Bluthochdruck und chronische Nierenerkrankung, und die Auswirkungen der Ernährung auf die Gesundheit. Anhand von Kohortenstudien analysiert Ryo Determinanten und Muster bei nicht-übertragbaren Krankheiten; er war gerade zwei Jahre lang am Institut für Biomedizin von Eurac Research, um anhand der Daten der CHRIS-Studie und der MICROS-Studie die Zusammenhänge zwischen Nierenfunktion und kardiovaskulärem Risiko zu untersuchen. In diesen Datensätzen analysierte Ryo mehrere Nieren-Biomarker wie Kreatinin und Blutharnstoff, gemeinsam mit Variablen wie Geschlecht und Alter, um die Nierenfunktion bei gesunden Erwachsenen zu beurteilen. „Die Nierenfunktion ist für die meisten Funktionen des menschlichen Körpers von zentraler Bedeutung. Sie ist deshalb ein wichtiger Ansatzpunkt für die Prävention sowohl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als auch von anderen komplexen Krankheiten.“ Ryos Modell mit mehreren Nieren-Biomarkern wurde auf eine gesunde Bevölkerungsstichprobe angewandt, um mehrere Dimensionen der Nierenfunktion zu erfassen und das künftige kardiovaskuläre Risiko abzuschätzen. Seine Ergebnisse wurden in einem wissenschaftlichen Artikel veröffentlicht, in dem er als Erstautor diese Zusammenhänge beschreibt und die Leistung verschiedener Nieren-Biomarker zur Vorhersage des kardiovaskulären Risikos in zehn Jahren verglich. Die Studie , kürzlich in PLOS ONE veröffentlich, stellte fest, dass eine geringere Nierenfunktion mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden ist, selbst bei gesunden Menschen. Darüber hinaus ist unter den vielen Möglichkeiten zur Messung der Nierenfunktion eine Kombination aller möglichen Biomarker am effektivsten, während unter allen Biomarkern der beste Einzelprädiktor für das kardiovaskuläre Risiko Cystatin C ist. Anhand von MICROS- und CHRIS-Daten, gesammelt dank der großzügigen Beteiligung von Bürgern des Vinschgau, wurde ermittelt, dass das kardiovaskuläre Risiko innerhalb zehn Jahren umso höher ist, je geringer die Nierenfunktion ist, selbst bei gesunden Menschen; von den vielen Möglichkeiten, die Nierenfunktion zu beurteilen, wurde festgestellt, dass die beste Methode darin besteht, alle möglichen Biomarker miteinander zu kombinieren; wenn jedoch nur ein Marker ausgewählt werden soll, wird der Einfachheit halber die Verwendung von Cystatin C allen anderen vorgezogen, da es das kardiovaskuläre Risiko besser vorhersagt als die anderen. „Dank der großzügigen Beteiligung der Bevölkerung im Vinschgau umfasst die Kohorte der CHRIS-Studie relativ junge Menschen, mit guter Lebensqualität. Anhand dieser Bevölkerungsstichprobe können wir Ergebnisse abschätzen, aber man darf nicht vergessen, dass dies in Südtirol erzielte Ergebnisse sind. Sie sollten in anderen Bevölkerungen und im klinischen Kontext bestätigt werden.“ Kürzlich wandte Ryo einen ähnlichen Multimarkeransatz auf Daten der UK Biobank an, einem der größten Datensätze aus einer Allgemeinbevölkerung für die medizinische Forschung, und stellte fest, dass das Modell nicht nur für die Beurteilung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sondern auch von Nierenversagen nützlich sein könnte. Aus beiden Untersuchungen in einer Allgemeinbevölkerung ging hervor, dass die Multimarker-Modellierung eine bessere Methode sein könnte, um verschiedene Dimensionen der Nierenfunktion zu erfassen; dagegen ist die auf der Messung von Cystatin C basierende geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ein einfacher Marker, um Krankheitsinzidenz und Sterblichkeit vorherzusagen. Letztendlich ist das Ziel von Ryos Forschung – und die Motivation für sein KidneyGeM³-Projekt, von dem die in PLOS ONE veröffentlichte Studie nur der erste Teil ist –, zu bestimmen, welche Gene direkt mit der Nierenfunktion assoziiert sind. „Es gibt zwar Medikamente, die das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung verlangsamen, aber noch keine, die die Nierenfunktion verbessern. Um diese Einschränkung zu überwinden, gibt es viele Versuche, durch Genom-Scanning ein Gen zu finden, das eng mit der Nierenfunktion assoziiert ist, was dann wiederum zur Entwicklung von Medikamenten verwendet werden könnte. Da dieser genetische Ansatz nur einen Teil des Problems behandelt, wird eine neue Lösung durch die Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen erwartet. Das ist der Grund, warum ich hier bin. Ich arbeite mit Cristian Pattaro zusammen, dem wissenschaftlichen Co-Leiter des internationalen Konsortiums für genetische Epidemiologie der Nierenfunktion, CKDGen. Mit seiner Hilfe hoffe ich, durch die Kombination der verschiedenen Nieren-Biomarker ein exaktes Maß für die Nierenfunktion zu erhalten – was wir als latentes Nierenmerkmal bezeichnen – , und anschließend die Assoziation zwischen diesem Merkmal und den einzelnen genetischen Varianten zu untersuchen, um so rein nierenspezifische Gene zu identifizieren.”

Der Epidemiologe Dr. Ryosuke Fujii hat in den vergangenen zwei Jahren am Institut für Biomedizin von Eurac Research geforscht.© Eurac Research | Annelie Bortolotti

Die Nierenfunktion ist für die meisten Funktionen des menschlichen Körpers von zentraler Bedeutung. Sie ist deshalb ein wichtiger Ansatzpunkt für die Prävention sowohl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als auch von anderen komplexen Krankheiten.

Ryosuke Fujii

Die Nieren schützen

Was hat neben genetischen Faktoren noch Einfluss auf die Nierenfunktion? Wie können Umweltfaktoren und Lebensstil sich auswirken? „Wir müssen über beeinflussbare Risikofaktoren für chronische Nierenerkrankung nachdenken, etwa über die Natriumaufnahme mit der Nahrung. Einige Fleischprodukte und industriell verarbeitete Lebensmittel enthalten in der Regel viel Natrium, also Kochsalz; dies sollte man im Auge behalten. Und in Japan ist die Natriumzufuhr aufgrund von Soja und seinen Produkten sehr hoch. Körperliche Aktivität ist gut für die Nierenfunktion, übermäßiger Alkoholkonsum und Rauchen dagegen stellen Risikofaktoren für eine chronische Nierenerkrankung dar. Das sind die vier Risikofaktoren, die wir beeinflussen können.“ Ryo unterstreicht sein Ziel „die Prävention chronischer Nierenerkrankung zu verbessern, indem wir sowohl genetische als auch beeinflussbare Risikofaktoren berücksichtigen; durch Kombination dieser Faktoren können wir zu einer individualisierten Prävention gelangen, die nicht nur Umweltfaktoren und Lebensstil, und nicht nur die Genetik einbezieht, sondern alle drei Elemente verbindet.“

Anatomie der Niere© Eurac Research | Oscar Diodoro

Eine Fülle von Gesundheitsdaten

Südtiroler Bevölkerungsstudien wie die CHRIS-Bevölkerungsstudie und die ältere MICROS-Bevölkerungsstudie enthalten Informationen von über 15.000 Teilnehmern, wobei sich beide Studien teilweise überlappen: Über 700 Teilnehmer der MICROS-Studie haben auch an CHRIS teilgenommen; damit konnten für sie Längsschnittdaten in einem Abstand von mehr als zehn Jahren gesammelt werden. Die Analyse dieser Daten, sowie von Daten der UK Biobank, hat es Ryo ermöglicht, den Nutzen eines Modells zu überprüfen, das verschiedene Biomarker im Zusammenhang mit der Nierenfunktion und ihren Einfluss auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kombiniert. Bevölkerungsstudien zur Aufdeckung der genetischen Faktoren von Volkskrankheiten haben in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Da eine Gemeinschaft Umwelt und Lebensstil teilt, und die Rekombination der DNA begrenzt ist, sind Kohortenstudien wie die CHRIS-Studie ein wertvolles Instrument, um Faktoren zu untersuchen, die das Risiko für bestimmte Erkrankungen wie eine chronische Nierenerkrankung erhöhen.

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Dank der großzügigen Beteiligung der Bevölkerung im Vinschgau ist die CHRIS-Studie ein wertvolles Instrument, um Faktoren zu untersuchen, die das Risiko für bestimmte Erkrankungen wie eine chronische Nierenerkrankung erhöhen.
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Ryo bei einer Präsentation seiner Forschungsarbeit© Eurac Research
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Das Team der CHRIS-Studie im Vinschgau© Eurac Research

Warum Längsschnittstudien?

Will man Risikofaktoren für chronische Krankheiten erforschen, muss eine große Anzahl von Menschen untersucht werden, um statistisch aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten. Außerdem müssen die Menschen über einen längeren Zeitraum hinweg beobachtet werden, um zu sehen, welche Menschen, die zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung gesund waren, später eine chronische Krankheit entwickeln und welche Risikofaktoren die Krankheitsentwicklung beeinflussen. Der in Ryos Studie verwendete Datensatz war nicht nur groß, sondern wurde über Jahrzehnte hinweg angesammelt. Es handelte sich nämlich um eine Längsschnittstudie, das heißt die Teilnehmer wurden über Jahrzehnte hinweg zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Durch die Untersuchung derselben Gruppe Menschen über einen längeren Zeitraum konnte Ryo sowohl die Risikofaktoren als auch die Gesundheitsergebnisse kontinuierlich und wiederholt beobachten. Die CHRIS-Studie und die MICROS-Studie sind von seltenem Wert, da sie eine große Teilnehmerzahl über Jahrzehnte hinweg verfolgen und Zusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber bekannten oder vermuteten Krankheitsursachen und der nachfolgenden Morbidität aufzeigen. In diesem Fall geht es um das Auftreten von chronischen Nierenerkrankungen und kardiovaskulären Problemen. Diese Informationen können auch mit Umweltfaktoren und Lebensstil in Verbindung gebracht werden. Durch den Vergleich der Inzidenzraten können die zuordenbaren und relativen Risiken abgeschätzt und Prognosen für die kommenden Jahre erstellt werden. Indem sie über einen langen Zeitraum an der CHRIS-Studie teilnehmen, liefern Menschen aus dem Vinschgau wertvolle Daten, die zur Vorhersage des Risikos für bestimmte Krankheiten verwendet werden können. Eine chronische Nierenerkrankung erhöht das Risiko, an einer beliebigen Ursache zu sterben, insbesondere aber an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Mein Ziel ist es, die Prävention chronischer Nierenerkrankung zu verbessern, indem wir sowohl genetische Risikofaktoren als auch Umweltfaktoren und Lebensstil berücksichtigen; durch Kombination dieser Faktoren können wir zu einer individualisierten Prävention gelangen.

Ryosuke Fujii

Den Kreis schließen, um die Wissenschaft voranzubringen

Die vom Institut für Biomedizin durchgeführten Kohortenstudien sind so konzipiert, dass die Bevölkerung der Ausgangspunkt, aber auch der Endpunkt der Studie ist. Die Daten stammen von Studienteilnehmenden, die sich bereit erklären, sie für die wissenschaftliche Forschung zur Verfügung zu stellen. Diese Informationen werden dann verwendet, um wissenschaftliche Ergebnisse zu erzielen, auf deren Basis präventionsorientierte öffentliche Gesundheitsprogramme entwickelt werden können; Mit der Umsetzung dieser Programme fließen die gesammelten Daten und die geleistete Forschungsarbeit in Form von Wissen an die Bevölkerung zurück und verbessern so ihre Gesundheit. Diese Informationen werden dann verwendet, um wissenschaftliche Ergebnisse für die Formulierung präventionsorientierter öffentlicher Gesundheitsprogramme zu liefern und mit Forschungen wie der von Ryo Lücken in der Arzneimittelentwicklung durch die Entdeckung genetischer Varianten in Bezug auf die Nierenfunktion zu schließen. Mit der Umsetzung dieser Programme kehren die gesammelten Daten und die mit Zustimmung der Gemeinschaft durchgeführten Forschungsarbeiten in Form von Wissen, das der Gesundheit zugute kommt, in die Bevölkerung zurück.

Zur Person

Dr. Fujii ist Epidemiologe am Institut für Biomedizin. Er machte seinen Bachelor-Abschluss in Labortechnik an der Fujita Health University. Im Anschluss promovierte er zum Thema „Genetische Prädispositionen für Pollenallergie“ an der Nagoya University Graduate School of Medicine. Seit 2018 ist er als Assistenzprofessor für das Department of Preventive Medical Sciences der Fujita Health University tätig. In seiner Freizeit sieht er sich gerne Sportveranstaltungen an, insbesondere Fußballspiele europäischer Ligen und Formel-1-Rennen, und spielt mit seinem Sohn.

Ryosuke Fujii hwurde von der Autonomen Provinz Bozen – Abteilung für Innovation, Forschung und Universität im Rahmen des Seal of Excellence Programms (nr.CUP/D55F20002560003) und der Uehara Memorial Foundation, Oversea Fellowship for Post-doc Students unterstützt.

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